Kroniske hudsår

Dermatologiske præparater til lokalbehandling, som indeholder molgramostim, til behandling af kroniske hudsår


Indikationer

Kroniske hudsår er typisk forbundet med sukkersyge, venøs insufficiens, tryk mod bestemte områder eller iskæmi (utilstrækkelig blodtilførsel). Disse lidelser berører samlet set mere end 1 % af den industrialiserede verdens befolkning. I USA alene berører de op til 6 millioner mennesker, og mindst lige så mange i EU.

1a. Dermatologiske præparater med molgramostim til sår, der ikke er alvorligt inficerede

1b. Kombinationer med molgramostim til bakterielt inficerede sår.

Nuværende behandling

Dette er en kompleks tilstand, og der skrives hele tiden nye lærebøger og videnskabelige artikler om emnet. Behandlingen omfatter fjernelse af dødt væv, bekæmpelse af infektioner og lokal sårpleje. For hver kategori af kroniske sår skal der benyttes særlige behandlingsmetoder. Ved sukkersygebetingede fodsår skal man f.eks. være opmærksom på mekanisk aflastning, streng regulering af blodsukkeret og undervisning af patienten i fodpleje. Ved venøse sår omfatter særlige forholdsregler typisk mekanisk kompression og elevation af benene for at fjerne vævsødemer og forbedre blodgennemstrømningen. Pleje af sår forårsaget af arteriel insufficiens er centreret omkring retablering af blodgennemstrømningen og minimering af yderligere tab af vævsperfusion. Ved tryksår benyttes traditionelt aflastning. Der er et stadigt behov for at forbedre behandlingsmetoderne og fremskynde sårhelingen. Netop dette aspekt er kernen i Reponex’ kliniske udviklingsprojekt.

Forbedret behandling med dermatologiske præparater til lokalbehandling, som indeholder molgramostim

Ved anvendelse af GM-CSF på kroniske sår genoprettes neutrofilernes og makrofagernes udrensende funktioner typisk, således at makrofagerne igen kan styre reparationsprocesserne og fremskynde helingen.

Uafhængig dokumentation for effektivitet

Den fremskyndende virkning af lokalt anvendt GM-CSF på heling af sår er dokumenteret af en lang række undersøgelser, der er offentliggjort siden begyndelsen af 1990’erne om off-label brug af GM-CSF til dette formål. Der er så mange undersøgelser, at det ikke er praktisk muligt at citere dem i denne sammenhæng.

1a. Præparater med molgramostim til lokalbehandling af ikke-inficerede (bakterielt inficerede) sår

i) Molgramostim-gel

Reponex mener, at der længe har været behov for et simpelt molgramostimpræparat til lokalbehandling, som f.eks. en creme eller gel, der kan påføres såret eller huden direkte for at fremskynde helingen. Der er gennemført forskellige forsøg med denne off-label-brug af GM-CSF, som i nogle tilfælde har omfattet upraktiske protokoller, herunder eksempelvis krav om flere intradermale injektioner i sårkanten. Udviklingen af et molgramostimpræparat til nem lokalbehandling opfylder således et akut markedsbehov.

IP-rettigheder:

Der kan ikke opnås patent på dette produkt, da princippet allerede er kendt uden dog at være udnyttet tilstrækkeligt.

ii) Forstærkede molgramostimpræparater til lokalbehandling med additiver

Additiver kan fremme syntesen og samlingen af centrale ekstracellulære matrixkomponenter, som f.eks. interstitielle kollagener, under sårheling, og forstærke virkningerne af intrinsiske cytokiner og vækstfaktorer, der medvirker til sårheling, f.eks. grundlæggende fibroblast-vækstfaktor, ved at binde dem og beskytte dem mod nedbrydning, så deres virkning i sårhelingsprocessen forlænges. Denne virkning kan også forventes, når præparatet anvendes sammen med GM-CSF. De tre komponenter af præparatet til lokalbehandling forventes at virke additivt eller synergisk via deres forskellige virkningsmekanismer for derved at fremskynde sårhelingen.
Reponex vil derfor udvikle og gennemføre kliniske forsøg med præparater til lokalbehandling, som kan fremskynde sårhelingen. Disse præparater forventes at være mere effektive end præparater med molgramostim alene.

IP-rettigheder:

Kombinationen er et nyt koncept, og Reponex har indgivet patentansøgningen DK PA201470300 “Compositions for promoting the healing of wounds” for at opnå beskyttelse af denne type sammensætning.

1b. Kombinationer med molgramostim til lokalbehandling af bakterielt inficerede sår

Som anført ovenfor er mange kroniske sår inficeret med patogene bakterier. Molgramostim til lokalbehandling alene kan ved medvirken af neutrofiler og makrofager styrke det lokale forsvar mod bakteriel infektion, men elimineringen af bakterier fremskyndes, hvis der gives en høj lokal koncentration af et effektivt antibiotisk lægemiddel. Fosfomycin er især egnet, da dets brede spektrum dækker de fleste af de relevante patogene organismer, herunder methicillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA), andre bakterier, der er resistente mod antibiotiske midler, og mange udbredte stammer af Pseudomonas aeruginosa. Samtidig er det bemærkelsesværdigt ikke-toksisk for patienten og for effektorcellerne, neutrofilerne og makrofagerne, som udgør den biologiske forsvarsmekanisme. Hvis der i bakteriekulturen fra såret i særlige tilfælde konstateres en organisme, der er relativt ufølsom over for fosfomycin, kan der anvendes præparater, som indeholder endnu et antibiotisk lægemiddel.
Nogle mener, at brugen af antibiotika til lokalbehandling af sår kan have uheldige virkninger, idet der ganske hurtigt kan udvikles bakteriel resistens mod det antibiotiske lægemiddel, som vil gøre yderligere behandling mindre effektiv og kan generere endnu en resistent stamme, som kan overføres til befolkningen. Dette forventes ikke at gælde for lokal anvendelse af fosfomycin, som vil blive påført i en høj lokal koncentration. Hvis der udvikles bakteriel resistens, vil det skyldes undertrykkelsen af en biokemisk mekanisme i selve bakterien, som i sig selv fører til en svækkelse af organismens virulens og levedygtighed. Den udbredte anvendelse af fosfomycin i andre lande har således ikke ført til øget forekomst af resistente stammer i befolkningen.
For at bevare maksimal virkning vil Reponex dog anbefale, at det antibiotiske lægemiddel anvendes i perioder på en uge adskilt af perioder på tre uger, hvor der anvendes molgramostimpræparater uden antibiotika.

IP-rettigheder:

Kombinationen af molgramostim med fosfomycin er et nyt koncept, og Reponex har indgivet patentansøgningen DK PA201470059 “Compositions to promote the healing of skin ulcers and wounds” for at opnå beskyttelse af denne type sammensætning.

Uønskede virkninger

Der er ikke indberettet uønskede virkninger i forbindelse med lokal anvendelse af de aktive stoffer i de foreslåede præparater. Systemiske bivirkninger efter lokal indgift af GM-CSF, f.eks. i form af neutrofil leukocytose, forventes ikke, da GM-CSF ikke forventes at blive overført fra såret til systemkredsløbet på grund af dets store molekylestørrelse og diffusionsbarriererne for dets translokation.

Udviklingsprogram

Der forhandles aktuelt med en strategisk partner på det dermatologiske område. Når de nødvendige produktions- og forsøgsaftaler er indgået, vil udviklingen på baggrund af et stort eksisterende bibliografisk materiale kunne gå direkte til kliniske fase II-forsøg i Europa, som forventes at vare ca. 18 måneder. Det er indgået aftale om klinisk afprøvning med et dansk universitetshospital.

Kliniske partnere

Dermato-Venerologisk Afdeling og Videncenter for Sårheling, Bispebjerg Hospital, København, Danmark; ledende overlæge Tonny Karlsmark, professor Finn Gottrup. Reponex søger også at indgå samarbejde med en international partner.
Relevante publikationer: 1. Gottrup F, Karlsmark T (red.) (2008) Sår – baggrund, diagnose og behandling. 2. udgave, København: Munksgaard. 2. Gottrup F, Jørgensen B, Karlsmark T (2009) News in wound healing and management. Curr Opin Support Palliat Care 3:300-304.