Crohns sygdom

Præparater, der indeholder molgramostim med fosfomycin, til intraintestinal indgift til behandling af Crohns sygdom


Indikation

Crohns sygdom Det anslås, at ca. 2 millioner mennesker i USA og Europa lider af Crohns sygdom.

Patologi, symptomer og konsekvenser

Crohns sygdom er en betændelsestilstand i tarmen, som typisk rammer det sidste stykke af tyndtarmen og/eller tyktarmen), men kan ramme hele mavetarmkanalen. Sygdommen opstår som følge af en kombination af faktorer vedrørende miljø, immunsystem og bakterier hos genetisk disponerede personer. Det menes, at unormal interaktion mellem bakteriefloraen i tarmen og det lokale immunforsvar fremprovokerer en forlænget betændelsestilstand, der kan beskadige tarmslimhinden og den underliggende tarmvæg alvorligt. Ved denne sygdom udløser forværringer forhøjede niveauer af autoantistoffer mod GM-CSF, der kan føre til lokalt nedsat GM-CSF-signalering, som er nødvendig for at beskytte slimhinden og forsvaret mod tarmbakterier, der under disse omstændigheder kan spille en patogen rolle. Symptomer omfatter mavesmerte, diarré (som kan være blodig ved svær betændelse), feber og vægttab. Andre betændelsesrelaterede komplikationer kan opstå uden for mavetarmkanalen. Der kan opstå fibrose og indsnævring i den betændte tarm, som kan medføre forstoppelse. Sygdommen er invaliderende, forhøjer risikoen for tarmkræft og kan forkorte patientens levetid.

Nuværende behandling

Glukokortikoider kan anvendes i en begrænset periode til at reducere inflammation under forværringer efterfulgt af mere langvarig anvendelse af midler, f.eks. sulfasalazin, eller cytotoksiske immunsupprimerende stoffer, f.eks. methotrexat, azathioprin og 6-mercaptopurin. Monoklonale antistoffer mod det inflammatoriske cytokin TNF-α anvendes også. Ingen af disse behandlinger er tilstrækkeligt effektive til, at der er enighed om, hvilken der er den mest hensigtsmæssige.

Forbedret behandling ved intraintestinal indgift af molgramostim og fosfomycin

Lokal indgift af GM-CSF fra tarmlumen til de områder af den betændte og beskadigede slimhinde kan genoprette slimhinden og den lokale makrofagfunktion uden at frembringe systemiske inflammatoriske virkninger. Samtidig reducerer lokal anvendelse af fosfomycin, eventuelt suppleret af f-eks. et carbapenem for at undertrykke Bacteroides-bakterier, de tarmbakterier, der udløser og vedligeholder den anormale inflammatoriske reaktion.

Både GM-CSF og antibiotika har vist sig at have terapeutisk virkning, når de anvendes systemisk, men ikke i så stort omfang, at det har begrundet rutinemæssig anvendelse. Den lokale indvirkning af GM-CSF på genoprettelsen af slimhindens funktion viser tydeligt, at den intraluminale indgiftsvej er vigtig for at opnå en tilstrækkeligt effektiv behandling.

Udfordringen er i det tilfælde at udvikle en effektiv metode til at indgive GM-CSF i tarmlumen, således at en effektiv mængde når tarmslimhinden. Miljøet i tarmen og slimhinden er fjendtligt over for et aktivt protein, idet der forekommer en betydelig proteaseaktivitet. GM-CSF skal indgives ved høj dosis, eventuelt ledsaget af en proteasehæmmer, for at sikre, at en effektiv mængde når de slimhindeceller og makrofager, præparatet skal påvirke. Det må dog ikke indgives i så store mængder, at det penetrerer slimhinden og får en systemisk virkning.

Den aktive ingrediens skal også indgives i det tarmområde, hvor der forekommer Crohns læsioner. Det kan opnås ved hjælp af kendt teknologi i form af kapsler med kemiske sammensætninger, der er udformet til at frigive deres indhold forskellige steder i tyndtarmen. Læsioner i tyktarmen kan generelt behandles ved at indgive de aktive stoffer ved lavement.

IP-rettigheder

Reponex har indgivet patentansøgningen DK PA201470416 “Compositions for the treatment of inflammatory bowel disease” for at opnå beskyttelse af ovennævnte sammensætninger til behandling af Crohns sygdom, idet disse sammensætninger indgives i den betændte tarms lumen. Ansøgningen omfatter muligheden for at anvende disse sammensætninger til behandling af andre former for betændelsestilstand i tarmen.

Uafhængig støtte til behandlingsprincippet

Efter indgivelsen af patentansøgningen har en uafhængig italiensk gruppe offentliggjort sin støtte til behandlingsprincippet for patienter med Crohns sygdom (Bernasconi et al. “Critical role of the GM-CSF signaling pathway in macrophage pro-repair activities”. Pathobiology 2014 81:183-189).

Uønskede virkninger

Der forventes ingen systemiske bivirkninger efter intraintestinal indgift af GM-CSF, da GM-CSF kun vanskeligt kan penetrere til systemkredsløbet i intakt, aktiv form. Der forventes ingen systemiske bivirkninger fra de antibiotiske stoffer, da de i lang tid er blevet anvendt peroralt og intravenøst og gives ved lavere intraluminale doser end dem, der anvendes systemisk.

Udviklingsprogram

Reponex har adgang til de aktive ingredienser. De optimale indgiftsmetoder skal testes, inden et klinisk fase II-forsøg kan indledes. Det kliniske fase II-forsøg vil vare længere end normalt, da det sandsynligvis skal omfatte dosisjustering.

Kliniske partnere

Medicinsk Afdeling, Nykøbing Falster Hospital, Danmark; overlæge Stig Bondesen. Gastroenheden, kirurgisk afdeling, Herlev Hospital, København, Danmark; professor Jacob Rosenberg.